Szeroka współpraca międzynarodowa została zapoczątkowana w 1981 r. wyjazdem naszej młodzieży do Padeborn w Niemczech. W ten sposób rozpoczął się cykl kontynuowanych i systematycznie rozszerzanych spotkań ze szkołami w Niemczech, Norwegii, Szwecji, Danii, Holandii, Wielkiej Brytanii, we Włoszech i w Izraelu. Od 2008 roku regularnie gościmy w naszych murach młodzież z Izraela, realizując projekt „Zachować pamięć. Historia i kultura dwóch narodów”. Nasza młodzież mogła uczestniczyć w wymianach i poznawać języki i kulturę innych narodów. Dzięki trwającej od 2000 r. współpracy „Szesnastki” z Hellenstein-Gymnasium na terenie Badenii-Wirtembergii uczniowie mieli możliwość skorzystania ze stypendium językowego ufundowanego przez niemieckiego partnera.
XVI Liceum współpracowało i współpracuje z różnymi uczelniami wyższymi. Po raz pierwszy nawiązano taką współpracę ze Szkołą Zarządzania Akademii Ekonomicznej w Krakowie w roku 1992, rok później rozpoczęły się kontakty z Instytutem Fizyki Uniwersytetu Jagiellońskiego. Od 1997 r. w ramach współpracy z Politechniką Krakowską, AGH oraz Akademią Rolniczą nasi uczniowie w ramach łączonego egzaminu dojrzałości mieli możliwość otrzymania indeksów tych uczelni bez zdawania dodatkowych egzaminów. Od 2008 r. XVI Liceum Ogólnokształcące jest szkoła partnerską Uniwersytetu Pedagogicznego w Krakowie. Nasze klasy humanistyczne i pedagogiczne uzyskały w ten sposób opiekę pracowników naukowych Instytutu Historii i Instytutu Pedagogiki tejże uczelni, a studenci miejsce praktyk zawodowych.
W bieżącym roku szkolnym nawiązaliśmy współpracę z Wyższą Szkołą Europejską im. ks. Józefa Tischnera, Komendą Wojewódzką Policji oraz 16. Batalionem Powietrzno-Desantowym, co umożliwia powstanie klasy z elementami edukacji obronnej. Dzięki nawiązanej współpracy z Katedrą Bliskiego i Dalekiego Wschodu Uniwersytetu Jagiellońskiego oraz z Instytutem Konfucjusza tworzymy klasę z edukacją kulturową, a nasi uczniowie mają możliwość zgłębiania tajników języka chińskiego.
W 1999 r. szkoła zakwalifikowała się do programu Sokrates Comenius i uczestniczy w nim do dnia dzisiejszego. Dzięki temu młodzież „Szesnastki” ma możliwość spotkań i współpracy z różnymi szkołami w całej Europie, w Bułgarii, Rumunii, Turcji, Francji, Wielkiej Brytanii, we Włoszech i w Niemczech.W ramach współpracy z Zakonem Cystersów od 2007 r. przyznawane są stypendia ojców Cystersów dla najlepszych uczniów. Wspólnie z Białymi Mnichami z Mogiły organizujemy corocznie Konkurs Wiedzy o Cystersach.
Szkoła stara się również nie tracić kontaktu ze swoimi absolwentami – wielu spośród nich chętnie odwiedza szkole mury i dzieli się swoją wiedzą i umiejętnościami z młodszymi kolegami. Również w gronie pedagogicznym mamy licznych absolwentów, którzy opuścili „Szesnastkę” w ciągu tych 40 lat…